Catabolito de flavonoides microbianos intestinales revierte la enfermedad del hígado graso en ratones

En un estudio reciente publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS)Y el Los investigadores informan que la digestión bacteriana intestinal puede reducir la carga de enfermedad cardiovascular (CMD) en ratones.

estancia: Un metabolito bacteriano intestinal de los polifenoles de la dieta revierte la esteatosis hepática inducida por la obesidad. Crédito de la imagen: SvetaZi / Shutterstock.com

antecedentes

Los flavonoides exhiben propiedades antiobesidad, antiquimio y antioxidantes. Los flavonoides de la dieta están altamente glicosilados, lo que limita su absorción en el intestino delgado y su distribución sistémica; Sin embargo, los flavonoides se convierten en sustratos catabólicos para la microbiota intestinal en el colon.

Varios estudios han informado la atenuación de la obesidad inducida por la dieta por los flavonoides dietéticos de una manera dependiente de la microbiota.

Resultados

En este estudio, se encontró que los beneficios metabólicos del consumo de flavonoides dependían del metabolismo microbiano en el intestino. Para llegar a esta conclusión, los investigadores primero probaron la hipótesis de que los asesinos microbianos de los flavonoides dietéticos son responsables de las propiedades contra la obesidad.

Con este fin, el análisis metabólico comparativo de ratones suplementados con polvo de extracto de saúco (complejo flavonoide 1, [FC1]), polvo de extracto de grosella negra (FC2) o polvo de extracto de bayas de aronia (FC3) en el contexto de una dieta alta en grasas (HFD). Los ratones suplementados con FC1 estaban protegidos de la obesidad inducida por HFD.

El análisis de la secuenciación del ARNr 16S reveló comunidades microbianas significativamente más diversas en el ciego de los ratones FC1 en comparación con los ratones de control HFD. Además, el análisis de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) identificó seis hidratos de flavonoides microbianos en plasma portal de rata.

Solo se identificó un enriquecimiento significativo de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico y ácido 4-hidroxifenilacético (4-HPAA) en el plasma portal de ratones FC1 en relación con los controles HFD. Además, el 4-HPAA se asocia negativamente con los niveles de insulina plasmática y el porcentaje de masa grasa.

READ  Las mutaciones de Omicron RBD aumentan la unión de ACE2 y disminuyen la sensibilidad de los anticuerpos

Debido a que anteriormente se informó que el 4-HPAA estaba asociado negativamente con indicadores de obesidad en humanos no diabéticos, los autores eligieron el catabolismo para investigar más a fondo si podría abolir la enfermedad metabólica inducida por HFD.

Con este fin, a los ratones alimentados con HFD se les implantaron gránulos subcutáneos de liberación lenta de 4-HPAA y se compararon con ratones de control obesos a los que se les implantó un andamio simulado. Veinticinco días después, los investigadores evaluaron el uso de sustratos energéticos y el metabolismo global utilizando datos termométricos indirectos para comparar los dos grupos de ratas en el desafío de frío (4 °C), temperatura ambiente (23 °C) y termogénico (30 °C). ) condiciones. ).

Estos experimentos revelaron que los ratones tratados con 4-HPAA eran más propensos a usar carbohidratos como fuente de energía en el frío. Además, en el momento del sacrificio, estos ratones también tenían niveles elevados de ácido ribonucleico (ARNm) proteína desacopladora 1 (Ucp1) en el tejido adiposo pardo, que media el consumo de oxígeno en el frío, lo que sugiere que el 4-HPAA puede modular la flexibilidad metabólica en condiciones de frío. En particular, el 4-HPAA se acumuló en el hígado, lo cual es consistente con hallazgos previos.

Seis semanas después de la exposición a 4-HPAA, la esteatosis hepática se revirtió significativamente en comparación con los controles. Además, los autores identificaron 306 genes expresados ​​diferencialmente (DEG) entre 4-HPAA y ratones de control.

El análisis de enriquecimiento en ontología aclaró las posibles interacciones de las vías moleculares, incluida la regulación positiva de los procesos metabólicos de los ácidos grasos y la regulación negativa de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).

READ  El Manaus brasileño vuelve a colapsar. ¿Es la nueva variante del coronavirus a la que se debe culpar?

El análisis de los DEG involucrados en la esteatosis hepática indicó que el tratamiento con 4-HPAA puede estar involucrado en la mejora de la esteatosis. Posteriormente, los ratones anestesiados con 4-HPAA o un control de solución salina se inyectaron en la vena porta para recolectar tejido hepático 10 minutos más tarde para su posterior análisis. Con este fin, el 4-HPAA alcanzó 50 μM en plasma periférico y 1,5 μmol/mg de tejido en el hígado en el punto final a la dosis de 150 μg.

Un enfoque de proteómica imparcial identificó varios fosfopéptidos diferencialmente abundantes en ratones de control con solución salina y ratones tratados con 4-HPAA. El análisis de la vía de los fosfopéptidos regulados a la baja en ratones tratados con 4-HPAA implica la vía de la proteína quinasa activada por adenosina (AMP) y los efectores metabólicos relacionados con la AMPK.

Los investigadores también evaluaron si la señalización de AMPK estaba aumentada en ratones a los que se les implantaron gránulos subcutáneos de 4-HPAA. La inmunotransferencia del tejido hepático de estos ratones mostró una fosforilación elevada de AMPKα y acetil coenzima A carboxilasa (ACC). También se confirmó la activación de AMPKα y ACC en tejidos hepáticos de ratones a los que se inyectó directamente 4-HPAA en la vena porta.

AMPKα y ACC se fosforilaron en hepatocitos primarios de rata tratados con 4-HPAA en el laboratorio de manera dependiente de la dosis. Los estudios clínicos indican que el catabolismo de flavonoides es menos prominente entre la microbiota intestinal humana con una variabilidad interindividual significativa.

Se han identificado varios parámetros intestinales humanos que pueden catabolizar los flavonoles de la dieta. Se requieren cuatro genes para la degradación de flavonas/flavonoles en ácidos monofenólicos (p. ej., 4-HPAA).

READ  Una mujer a la que un médico le dijo que tenía que 'bajar de peso' es llevada al hospital por un tumor del tamaño de una sandía

Los investigadores identificaron la coexistencia de estos cuatro genes, conocidos como grupo de genes catabólicos, en datos de secuenciación metagenómica para predecir la capacidad catabólica de la microbiota humana. flavonificante gordito, el comensal intestinal más estudiado para catabolizar flavonoides, estuvo presente en el 28 % de los microbiomas humanos en el conjunto de datos; Sin embargo, la co-ocurrencia de los cuatro genes fue extremadamente rara en alrededor del 1%.

Finalmente, después de dos semanas, los investigadores colonizaron los ratones libres de gérmenes. F. Plotti Y toma kaempferol, que es un flavonol natural. A los ratones de control se les administró solución salina estéril.

Se observaron niveles elevados de 4-HPAA en el ciego y el plasma pilórico de ratas a las que se administró kaempferol en comparación con los controles. Esto indica que la síntesis de 4-HPAA puede modificarse en laboratorio Con una precisión de un microbio.

conclusiones

El presente estudio indica la importancia funcional de 4-HPAA, un complejo catabólico microbiano derivado de flavonoides, en la eliminación de la esteatosis hepática inducida por HFD y su capacidad para activar AMPKα. Además, los autores identificaron el 28% de los ensamblajes metagenómicos que contenían alguno de estos F. Plotti torsión; Sin embargo, solo el 1% de los cuatro genes catabólicos son capaces de sintetizar 4-HPAA.

Usar in vitro, in silico, Y el en vivo enfoque, el estudio actual condujo a la identificación de 4-HPAA que podría anular la esteatosis hepática inducida por la obesidad.

fuente:

  • Osborne, LJ, Schultz, K, Massey, W. y otros. (2022). Un metabolito bacteriano intestinal de los polifenoles de la dieta revierte la esteatosis hepática inducida por la obesidad. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. doi: 10.1073/pnas.2202934119

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.