Cómo el ciclo de la urea estrellada del cerebro controla el deterioro de la memoria en la enfermedad de Alzheimer

Resumen: El estudio revela el papel del ciclo de la urea en el cerebro y explora la naturaleza dual de los astrocitos en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer.

fuente: Instituto de Ciencias Básicas

El número de personas mayores que padecen la enfermedad de Alzheimer ha aumentado rápidamente en las últimas décadas. Durante mucho tiempo, los científicos creyeron que los grupos distorsionados de proteína beta-amiloide se acumulaban y formaban placas en el cerebro, lo que provocaba pérdida de memoria y muerte neuronal.

Sin embargo, los fracasos recientes de los ensayos clínicos apuntan a una necesidad urgente de comprender el eslabón perdido entre las placas de proteína beta-amiloide y los síntomas de la enfermedad, un fenómeno que se ha estudiado durante más de décadas.

Los investigadores dirigidos por el Director C. Justin Lee del Centro para la Cognición y el Socialismo del Instituto de Ciencias Básicas (IBS), Corea del Sur, han realizado una extensa investigación sobre este tema. Recientemente en 2020, el grupo publicó en la revista neurociencia natural Los astrocitos del cerebro, llamados astrocitos, están implicados en gran medida en la enfermedad de Alzheimer y su desarrollo.

Sobre la base de este hallazgo, el grupo buscó explorar más a fondo el vínculo molecular detrás de la respuesta de los astrocitos.

Después de estudiar las vías celulares esenciales y cómo cambian en los astrocitos en forma de estrella del cerebro, el equipo del IBS ahora ha encontrado el eslabón perdido: la conversión de beta-amiloide en urea en el cerebro.

El ciclo de la urea es ampliamente estudiado y entendido como una vía metabólica importante en el hígado y los riñones, como parte de los procesos digestivos y excretores. En el hígado, el ciclo de la urea convierte el amoníaco, un subproducto tóxico de la digestión de las proteínas, en urea, que los riñones excretan fácilmente en forma de orina.

Sorprendentemente, estudios anteriores habían indicado un aumento de la urea en el cerebro de los pacientes de Alzheimer, lo que llevó al equipo del IBS a cuestionar si el ciclo de la urea desempeña algún papel en la patología de la enfermedad. Para su sorpresa, encontraron que el ciclo de la urea se activa en los astrocitos del cerebro con enfermedad de Alzheimer, para limpiar los grupos tóxicos de beta-amiloide y eliminarlos en forma de urea.

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Sin embargo, esto no es tan útil como parece. El grupo encontró que encender el ciclo de la urea conduce a la producción de ornitina, otro metabolito que se acumula en la célula y necesita ser limpiado.

Los astrocitos diligentes producen la enzima ornitina descarboxilasa 1 (ODC1) en este caso para procesar la ornitina acumulada y convertirla en putrescina. Por lo tanto, esto conduce a un aumento de los niveles del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA), así como a subproductos tóxicos como el peróxido de hidrógeno (H2a2) y amoníaco en el cerebro.

Este amoníaco se retroalimenta al ciclo de la urea y continúa este proceso, lo que hace que se acumulen más y más subproductos tóxicos. Los altos niveles de GABA liberados por estos astrocitos ejercen un efecto inhibitorio sobre la transmisión neuronal, lo que contribuye a la pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer.

En el estudio de 2020 antes mencionado realizado por el grupo, se descubrió que el peróxido de hidrógeno es el factor principal que causa una reactividad severa de los astrocitos enfermos, lo que provoca la muerte neuronal.

Ahora, los nuevos resultados de este estudio explican con precisión cómo aumentar GABA, H .2a2, El amoníaco contribuye y exacerba la pérdida de memoria y la muerte neuronal asociadas con la enfermedad de Alzheimer.

El primer autor, Jo Yoon-ha, afirmó: «Durante años, los científicos han debatido el papel beneficioso y dañino de los astrocitos reactivos y, con los resultados de este estudio, nuestro grupo puede identificar el ciclo beneficioso de la urea y la conversión dañina de la ornitina en putrescina y GABA, lo que proporciona evidencia de la naturaleza dual de los astrocitos en el cerebro de Alzheimer».

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El grupo experimentó más para explotar este nuevo conocimiento. Descubrieron que silenciar el gen específico de los astrocitos para la enzima ornitina descarboxilasa 1 en un modelo de ratón transgénico con enfermedad de Alzheimer fue capaz de desactivar la producción excesiva de GABA e inhibir las neuronas en el hipocampo del cerebro del ratón. Estos animales se desempeñaron mejor en tareas relacionadas con la memoria del comportamiento, recuperándose casi por completo de la pérdida de memoria relacionada con la enfermedad de Alzheimer después de la caída de ODC1.

La secuenciación de ARN de próxima generación y el análisis de metabolitos revelan que el metabolismo de la urea no cíclica de los astrocitos cambia a un estado cíclico en condiciones reactivas similares a la enfermedad de Alzheimer. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas

Además, la cantidad de placas de beta-amiloide fue significativamente menor en los cerebros de los ratones que recubren el gen ODC1, lo que indica que el ciclo de la urea estaba operando de manera más eficiente para eliminar la proteína acumulada sin causar la acumulación de subproductos dañinos como H2a2GABA y amoníaco.

Lee, el autor correspondiente del estudio, señaló que, «a través de los resultados de este estudio, finalmente pudimos identificar la vía que vincula las placas beta-amiloide con la interacción de los astrocitos, lo que revela la existencia de un ciclo funcional de la urea en los astrocitos reactivos por primera vez». tiempo.»

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«También encontramos mayores niveles de la enzima ODC1 en los cerebros de pacientes humanos con Alzheimer, lo que aumenta la posibilidad de traducir los resultados de nuestro estudio en ratones a humanos e indica que ODC1 puede ser un objetivo terapéutico nuevo y poderoso contra la enfermedad, que puede inhibir placas de beta-amiloide, así como mejorar la memoria».

Sobre esta investigación sobre la enfermedad de Alzheimer noticias

autor: oficina de prensa
fuente: Instituto de Ciencias Básicas
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«El ciclo estelar de la urea desintoxica el amoníaco derivado de Aβ mientras afecta la memoria en la enfermedad de AlzheimerEscrito por Yoon Ha Joo et al. metabolismo celular


Resumen

El ciclo estelar de la urea desintoxica el amoníaco derivado de Aβ mientras afecta la memoria en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas más importantes, caracterizada por la aparición de placas de beta-amiloide (Aβ) y una importante pérdida progresiva de memoria. En la EA, se sugiere que los astrocitos capturen y eliminen las placas de Aβ. Sin embargo, sigue sin saberse cómo inducir Aβ para causar enfermedad y deterioro de la memoria en la EA.

Hemos informado que los astrocitos normales muestran un metabolismo de urea no cíclico, mientras que los astrocitos tratados con Aβ muestran un ciclo de urea alterado con enzimas reguladas al alza y un metabolito acumulado aspartato, amoníaco como sustrato principal, urea como producto final y putrescina como producto secundario.

Silenciar el gen de la ornitina descarboxilasa 1 (ODC1), que facilita la conversión de ornitina en putrescina, mejora el ciclo de la urea y elimina la putrescina aberrante y sus derivados tóxicos, amoníaco y H2a2 y su producto final GABA para la recuperación de la enfermedad de las estrellas reactivas y el deterioro de la memoria en la EA.

Nuestros hallazgos sugieren que el ciclo de la urea estrellada ejerce funciones opuestas en la desintoxicación beneficiosa de Aβ y el deterioro de la memoria perjudicial en la enfermedad de Alzheimer. Proponemos la inhibición de ODC1 como una estrategia terapéutica prometedora para la enfermedad de Alzheimer para facilitar la eliminación de moléculas tóxicas y prevenir la pérdida de memoria.

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