¿Cómo se puede utilizar la inteligencia artificial para predecir el resultado de una infección?

El profesor Frankel del Imperial College de Londres habla con News-Medical sobre su última investigación que ha analizado si la IA puede usarse para predecir el resultado de una infección.

¿Qué inspiró su investigación sobre infecciones?

Me interesé por la biología infecciosa desde muy temprano durante mis estudios; Es muy común que los profesores y los conferencistas sean la fuente de inspiración y esto también es cierto para mí; Comencé mi investigación como doctorado. Un estudiante de la Universidad Hebrea de Jerusalén está estudiando la infección por el virus Picorna Tyler, el virus de la encefalomielitis (TMEV), como modelo para la EM.

Después del doctorado. Durante el período de formación, se trasladó a la Universidad de Stanford para realizar un posdoctorado donde comenzó a trabajar en infecciones bacterianas (Coli Y el Salmonela), Y a partir de ahí me volví completamente adicto a causar bacterias.

Coli. Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock.com

¿Cómo causan infecciones las bacterias?

Las bacterias patógenas utilizan múltiples mecanismos y dispositivos para causar infecciones. Los principios fundamentales de la enfermedad son la colonización, la reproducción y la evasión de las respuestas inmunitarias del huésped. Mientras que algunos patógenos permanecen fuera de la célula, otros colonizan invadiendo células humanas.

Una forma eficaz de controlar el huésped y el patógeno de la enfermedad es utilizar agentes de colonización, como adhesivos de levadura (utilizados, por ejemplo, por enterotoxina Coli o Vibrio choleraeY un desglose de las toxinas que provocan la diarrea.

Alternativamente, hay varios patógenos intestinales comunes (por ejemplo, patógenos enteropatógenos Coli, salmonella, Y el ShigellaUso de jeringas a nanoescala (llamadas sistemas de secreción de tipo III) para inyectar proteínas bacterianas, conocidas como agonistas, en células humanas; Estos estímulos facilitan la colonización, permitiendo la multiplicación (tanto dentro como fuera de la célula) y el sabotaje de las respuestas inmunes innatas. Esto le da al patógeno la oportunidad de sobrevivir en el huésped antes de que las respuestas inmunitarias adaptativas (o el tratamiento con antibióticos) eliminen la infección.

¿Por qué los estudios hasta ahora se han centrado solo en influencias únicas frente a influencias múltiples? ¿Cuáles son algunos de los límites de esto?

Tradicionalmente, hemos estudiado a un encuestado a la vez en el laboratorio (utilizando biología celular, ensayos de unión a proteínas y metodologías bioquímicas / estructurales), para investigar su mecanismo de acción, las proteínas de la célula huésped que se unen o modifican, y señalan las vías. que roban. Es común que una vez que se conoce el papel de un respondedor en el laboratorio, su función se prueba in vivo.

Si bien en años anteriores existían algunas limitaciones técnicas para generar múltiples deleciones de genes en una sola bacteria, hoy en día, esto no es un problema real. El hecho de que la mayoría de los estudios se hayan realizado sobre influencias únicas se debe a la convención actual más que a una limitación técnica.

¿Puede describir cómo realizó su última investigación sobre infecciones?

Los laboratorios estudian la infección con patógenos intestinales humanos que causan enfermedades gastrointestinales y hemorrágicas gastrointestinales Coli (EPEC y EHEC respectivamente); Sin embargo, dado que EPEC es un patógeno restringido para humanos, los ratones son inherentemente resistentes a este patógeno. Dado que nuestro objetivo es estudiar la infección en el contexto de la microbiota intestinal autónoma y las respuestas inmunitarias, necesitamos utilizar modelos animales.

En consecuencia, tenemos suerte de poder usarlo Roedores Citrobacter, Que es un patógeno restringido al ratón equivalente a EPEC. EPEC y C. Roedores Compartiendo la misma estrategia de infección, incluyendo nanopartículas y estímulos; Considerando que la cepa E2348 / 69 prototipo de EPEC humana inyectó 21 agentes en las células epiteliales intestinales (IEC), C. Roedores Inyecta 31 efectos, incluidos 21 efectos utilizados por EPEC.

Es importante destacar que, durante muchos años, se demostró que la eliminación individual de varios estímulos tenía poco efecto sobre la capacidad del patógeno para infectar al huésped. El objetivo original de este estudio fue determinar los factores de virulencia mínimos que podrían sustentar la infección mediante el uso de C. Roedores Como modelo. Mientras perseguíamos este objetivo, desarrollamos la hipótesis de que, en lugar de actuar individualmente, los influencers forman una red robusta que puede soportar grandes perturbaciones.

Para probar esta hipótesis, perturbamos la red eliminando secuencialmente nodos (transpondedores) de dos puntos de partida diferentes; En la primera ruta (ruta 1) adoptamos un enfoque imparcial, eliminando los genes efectores en un orden aleatorio, y en la segunda (ruta 2) eliminamos los genes efectores que codifican los efectores que se cree que se dirigen específicamente a los procesos inmunes innatos en las IEC . Cada mutante intermedio se probó para determinar su capacidad para colonizar ratones durante más de 10⁷ Recuentos de colonias / g de umbral fecal.

Una vez que alcanzamos los límites de robustez en las Rutas 1 y 2 (es decir, otras mutaciones efectoras que no logran colonizar por encima del umbral), usamos proteómica y bioinformática para estudiar cómo, en comparación con el tipo salvaje, estas dos especies sintéticas C. Roedores Cepas que afectan los procesos celulares en IEC. También describimos el tipo de respuesta inmune que lo desencadenó. Además, hemos eliminado los 10 efectos adicionales que se encuentran en C. Roedores Comparado con EPEC y probado el efecto sobre el resultado de la infección.

Al igual que con el efecto de la deleción del efector en serie, hemos generado más de 100 mutaciones intermedias estudiadas in vivo, y hemos combinado estos datos con nuestro conocimiento de la función efectora, para entrenar un modelo de máquina con el objetivo de utilizar inteligencia artificial para predecir el resultado de la infección. . Usamos un modelo de IA para registrar 16,489,545 grupos mutantes potenciales que carecen de hasta 9 estímulos.

Modelo de ratón. Haber de imagen: Egoreichenkov Evgenii / Shutterstock.com

¿Qué descubriste?

Descubrimos que la red de efectores es muy robusta, ya que puede soportar una contracción del 60%. En la vía 1, un mutante que expresaba solo 12 influencers de 31 encuestados (una cepa que llamamos CR14) mantuvo la capacidad de colonizar, mientras que en la vía 2, el patógeno portaba una deleción de 10 agentes que se sabe que influyen en las respuestas inmunitarias innatas clave (una cepa que llamamos CRi9). En esta etapa, terminamos con tres redes de efectos funcionales distintas (tipo salvaje, CR14 y CRi9).

Curiosamente, durante la expresión de distintas redes efectoras, estas cepas indujeron huellas dactilares conservadas de la infección, que incluyeron la conversión de la producción de ATP de las mitocondrias en citosol (a través de la glucólisis aeróbica) y las respuestas de reparación del daño tisular (es decir, la proliferación de IEC). Por el contrario, la infección con estas cepas dio como resultado respuestas inmunes significativamente diferentes (por ejemplo, CR14 y CRi9 causaron una secreción mucosa significativa de GMCSF y TNF / IL-22 / IL-17 / IFNgamma, respectivamente).

Sin embargo, el anfitrión pudo eliminar la infección y desarrollar inmunidad protectora a largo plazo. Esto demuestra que, si bien el patógeno codifica una red de respuesta robusta, la inmunidad del huésped es igualmente flexible y capaz de lidiar con estrategias de infección muy diferentes.

Descubrimos que la red de respuesta EPEC no era funcional C. Roedores Infección, que indica que la formación de aglutininas juega un papel en la especificidad del hospedador.

Finalmente, los mejores predictores del fracaso de la colonización de cinco y nueve deleciones efectoras, predichos por el modelo de IA, se probaron en ratones. Sorprendentemente, estos conversos no lograron colonizar. Es importante destacar que la predicción de cinco deleciones efectoras incluye cuatro estímulos que tienen homólogos funcionales en Shigella, Lo que aumenta la confianza en la inteligencia artificial.

¿Cómo puede su última investigación ayudar a predecir los resultados de las infecciones?

Es importante recordar que este es solo el comienzo de un largo camino para usar la IA para predecir el resultado de la infección con patógenos bacterianos utilizando agentes inyectables como estrategia de colonización.

Hasta ahora, el modelo de IA ha podido predecir el resultado de la infección con patógenos típicos (C. RoedoresExpresión de diferentes redes de encuestados. Dado que es imposible probar todas las redes posibles en el laboratorio que pueden formar 31 influencers, el uso de un modelo de IA es el único método práctico para estudiar sistemas biológicos de esta complejidad.

La inteligencia artificial nos permite concentrarnos en crear los conjuntos de influencias más relevantes y aprender de ellos cómo nuestro sistema inmunológico combate las bacterias. Estas combinaciones no serán evidentes solo a partir de nuestros resultados experimentales, lo que abre la posibilidad de usar IA para predecir el resultado de la infección.

¿Qué papel jugó la inteligencia artificial (IA) en su investigación?

El componente de IA ha sido fundamental para «comprender» los datos recopilados en nuestros laboratorios y en muchos otros laboratorios a lo largo de muchos años. Nos permitió, por primera vez, estudiar a los influencers como redes.

Después de más de 20 años de experiencia trabajando con influencers, no podré replicar las predicciones hechas por AI; De hecho, cuando vi las predicciones por primera vez, mi intuición fue que estaban equivocadas. Obviamente, me alegré de que me demostraran que estaba equivocado, pero al mismo tiempo, puse mis conocimientos en una nueva perspectiva.

Es importante señalar que la parte de IA del proyecto fue implementada por una estudiante de doctorado, Elena Núñez-Berrueco, que es supervisada por el profesor Alfonso Rodríguez Paton del Laboratorio de Inteligencia Artificial, Departamento de Inteligencia Artificial, Universidad Politécnica de Madrid. España.

Inteligencia artificial. Crédito de la imagen: todo es posible / Shutterstock.com

¿A qué otras áreas de inmunología y patología podría aplicar este conocimiento?

Nuestro estudio muestra que podemos predecir cómo responderá una célula cuando sea atacada por diferentes grupos de redes efectoras bacterianas.

La investigación nos ayudará a comprender mejor cómo interactúan las células, el sistema inmunológico y las bacterias, y podemos aplicar este conocimiento a enfermedades como el cáncer y la enfermedad inflamatoria intestinal, donde las bacterias del intestino desempeñan un papel importante.

¿Cree que con un mayor conocimiento de las redes de encuestados, podemos ayudar a diseñar tratamientos que puedan alterar sus efectos?

Nuestros resultados implican que en el futuro, utilizando inteligencia artificial y biología sintética, deberíamos ser capaces de identificar funciones celulares básicas durante la infección, lo que nos permitirá encontrar formas de combatir la infección no matando al patógeno con antibióticos, sino alterando. Y mejorando nuestras respuestas de defensa natural a las infecciones.

Con suerte, otros estudios nos permitirán construir sobre estos fundamentos y trabajar exactamente en cómo funcionan las proteínas efectoras y cómo trabajan juntas para inactivar las células huésped. En el futuro, esta mejor comprensión podría conducir al desarrollo de nuevas terapias.

¿Cuáles son los próximos pasos en su búsqueda?

El siguiente paso más urgente es recopilar más datos para entrenar el modelo de IA. Además, todas las mediciones que realizamos en este estudio fueron puntuales, a los 8 días después de la infección. El siguiente paso es realizar un estudio de ciclo de tiempo e investigar cómo responde el anfitrión C. Roedores Expresión de diferentes redes efectoras a lo largo del tiempo (desde el inicio de la infección hasta la eliminación).

A continuación, debemos estudiar cómo funcionan los influencers como grupo a nivel molecular y mecánico, y este es el aspecto más desafiante de la investigación futura. Finalmente, debemos aplicar el pipeline para estudiar otros patógenos que utilizan su propio conjunto de estímulos para la infección (p. Ej. Shigella o Salmonela, Que son patógenos invasores).

¿Dónde pueden los lectores obtener más información?

https://science.sciencemag.org/content/371/6534/eabc9531

¿Quién financió esta investigación?

Este proyecto fue apoyado por el Wellcome Investigator Award.

Sobre el profesor Frankel

El profesor Frankl es profesor de patología molecular en el Centro MRC de Microbiología e Infección del Imperial College de Londres.

Su laboratorio determinó la extensión de la inyección molecular utilizada por EPEC y sentó las bases para Roedores Citrobacter Formulario. Nuestra investigación cuenta con el apoyo de Wellcome Trust, MRC y la Royal Society.