El estudio muestra cómo Omicron SARS-CoV-2 evade nuestra respuesta inmune y sigue siendo infeccioso

Un estudio reciente publicado en la revista Ciencias Brinda una perspectiva química y molecular detallada sobre la regulación positiva mejorada de anticuerpos contra el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y la retención de interacciones sólidas con el receptor como factores clave bajo la transmisibilidad del notorio SARS-CoV- 2 variante Omicrón.

estancia: SARS-CoV-2 Variante Omicron: evasión de anticuerpos y estructura crio-EM de la proteína espiga – complejo ACE2. Crédito de la imagen: COCODRILO / Shutterstock

La variante B.1.1.529 del SARS-CoV-2, oficialmente denominada variante Omicron por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se informó inicialmente en noviembre de 2021 y se identificó rápidamente como una variante significativa de preocupación. El problema de esta variante específica es que actualmente circula incluso entre individuos doblemente vacunados, con enormes implicaciones para la salud pública.

Ya sabemos que el SARS-CoV-2 usa la glicoproteína elevada para ingresar a la célula huésped al reconocer el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que fue la razón fundamental detrás del desarrollo de la vacuna. Sin embargo, la variante espinosa Omicron tiene 37 mutaciones y representa la variante más mutada de este virus hasta la fecha.

Por lo tanto, ubicar las implicaciones de estas mutaciones en la unión del receptor ACE2 y la evitación de anticuerpos es fundamental para el desarrollo de terapias efectivas dirigidas a limitar la propagación de la variante Omicron, pero también aquellas que pueden surgir más adelante.

Esta misión ha sido el foco de atención de un grupo de investigación del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Columbia Británica, así como del Centro para el Control de Enfermedades y el Laboratorio de Salud Pública de la Columbia Británica en Vancouver, Canadá.

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De la microscopía electrónica criogénica a los estudios de neutralización

En su último artículo, publicado en la revista First Class CienciasUno de los principales enfoques metodológicos ha sido el uso de microscopía crioelectrónica (crio-EM) para evaluar la estructura de la proteína de punta Omicron con un detalle sin precedentes.

Además, para medir con precisión el efecto de las mutaciones elevadas de la glicoproteína omicron en la afinidad de unión del receptor ACE2 en las células humanas, los autores realizaron estudios de resonancia de plasmones superficiales y posteriormente compararon las relaciones de unión aparentes resultantes con glicoproteínas delta y de tipo salvaje elevadas. son.

También utilizaron un panel de anticuerpos monoclonales neutralizantes que incluyen anticuerpos dirigidos al dominio de unión al receptor (RBD) y al dominio N-terminal (NTD) de la glicoproteína elevada del SARS-CoV-2 para evaluar el efecto de las mutaciones de Omicron RBD y NTD en escape de anticuerpos monoclonales.

Estructura crio-EM de la proteína omicrón de espiga (a) Diagrama esquemático que muestra la disposición del dominio de la proteína de espiga.  Se destacan las mutaciones en la variante de la proteína espiga Omicron.  (B) Mapa Cryo-EM de la proteína de espiga Omicron con una resolución de 2,79 Å.  Los protómeros están coloreados en diferentes tonos de púrpura.  (C) Estructura Cryo-EM de la proteína de punta Omicron que indica sitios de mutación típicos en uno de los protómeros.  (D) Dominio de unión al receptor de picos Omicron (RBD) que se muestra en dos direcciones ortogonales a las posiciones Cα de los residuos mutantes que se muestran como esferas rojas.Estructura crio-EM de la proteína omicrón de espiga (a) Diagrama esquemático que muestra la disposición del dominio de la proteína de espiga. Se destacan las mutaciones en la variante de la proteína espiga Omicron. (B) Mapa Cryo-EM de la proteína de espiga Omicron con una resolución de 2,79 Å. Los protómeros están coloreados en diferentes tonos de púrpura. (C) Estructura Cryo-EM de la proteína de punta Omicron que indica sitios de mutación típicos en uno de los protómeros. (D) Dominio de unión al receptor de picos Omicron (RBD) que se muestra en dos direcciones ortogonales a las posiciones Cα de los residuos mutantes que se muestran como esferas rojas.

Mutaciones que restauran la eficiencia del empalme

En resumen, un análisis estructural de una glicoproteína variante de Omicron con crio-ER en complejo con ACE2 humano reveló nuevos puentes salinos y enlaces de hidrógeno formados por los residuos mutantes R493, S496 y R498 en RBD usando ACE2.

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Este es un hallazgo importante, ya que estas interacciones parecen compensar otras mutaciones de Omicron que se sabe que disminuyen la afinidad de unión de ACE2 (p. ej., K417N), lo que lleva a afinidades de unión bioquímicas similares para ACE2 para las variantes delta y omicron.

Además, la estructura criogénica del complejo entre la glicoproteína elevada y el receptor ACE2 revela una explicación estructural de este fenómeno. Más específicamente, las interacciones que involucran nuevas mutaciones en la variante Omicron en los residuos 493, 496, 498 y 501 parecen reforzar la eficiencia de unión de ACE2 que se perdería debido a otras mutaciones (p. ej., K417N mencionada anteriormente).

Por lo tanto, las mutaciones significativamente prevalentes en la variante Omicron de la glicoproteína parecen provocar una salida de anticuerpos bastante extensa en relación con las variantes prevalentes y aparecidas anteriormente del SARS-CoV-2.

El estudio también reveló una menor eficacia de la fórmula contra la variante Omicron en relación con la variante Delta en sueros de pacientes previamente infectados, con gotas particularmente características en pacientes que habían sido infectados con las variantes Alfa y Delta anteriores.

Los procesos evolutivos juegan un papel

Los resultados presentados en este estudio son consistentes con otros informes recientes que apoyan la idea de aumentar la resistencia de la variante Omicron a la neutralización. Esto depende de la infección previa con alguna variable o vacunación anterior y, de hecho, es más pronunciado que otras variables preocupantes que han surgido en el transcurso de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

«Se espera que la gran cantidad de mutaciones en la superficie de la proteína de pico, incluido el virus inmune RBD, ayude al virus a escapar de los anticuerpos que resultaron de la vacunación o de una infección previa», dicen los autores del estudio. «Curiosamente, la variante Omicron ha evolucionado para conservar su capacidad de unirse de manera eficiente a ACE2 a pesar de estas mutaciones generalizadas», enfatizaron en este artículo. Ciencias papel.

En cualquier caso, la variante omnipresente actual de Omicron parece haber evolucionado para equilibrar selectivamente su potencial de escape mejorado de la neutralización con su tendencia a interactuar de manera eficiente con el receptor ACE2.

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Finalmente, el aumento de la evasión de anticuerpos y la retención de interacciones robustas en la interfaz ACE2 son factores importantes que contribuyen a la rápida translocación de la variante Omicron, con importantes implicaciones biológicas y de salud pública.

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