La mutación L452R juega un papel clave en la evolución del SARS-CoV-2

En un estudio reciente publicado en bioRxiv* Servidor de preimpresión, los investigadores analizaron las características de las subvariables omicron BA.4, BA.5 y BA.2.12.1 del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2).

Desde su aparición a fines de 2019, el SARS-CoV-2 ha evolucionado significativamente, con una mayor transmisibilidad y resistencia inmunológica. La variante SARS-CoV-2 Omicron (BA.1), informada por primera vez en noviembre de 2021, pronto se clasifica como una variante de preocupación (VOC) por la Organización Mundial de la Salud (OMS) debido a la gran cantidad de mutaciones. La variante BA.1 reemplazó rápidamente a las variantes dominantes y creó estragos con un aumento sin precedentes de infecciones, incluidos casos de avances de vacunas y reinfecciones.

Además, la mayor frecuencia de las nuevas subvariantes Omicron del SARS-CoV-2, como BA.2.12.1, BA.4 y BA.5, aumenta aún más las preocupaciones sobre la evasión inmunitaria causada por la vacunación o la infección. La variante BA.2.12.1, descendiente de Omicron BA.2, prevalece en los Estados Unidos (EE. UU.), mientras que las variantes BA.4 y BA.5 se han vuelto dominantes en Sudáfrica. Las variantes BA.4 y BA.5 (en adelante, BA.4/5) comparten proteínas de punta (S) idénticas, aunque con mutaciones exclusivas de las otras subvariantes.

estancia: Evasión diferencial de inmunorreactividad delta y omicron y mejora de la fusión para las subvariantes SARS-CoV-2 Omicron BA.4/5 y BA.2.12.1.. Crédito de la imagen: Juan Gaertner

sobre estudiar

En este estudio, los investigadores determinaron los títulos de anticuerpos neutralizantes (nAb) contra las subvariantes Omicron BA.4/5 y BA.2.12.1 del SARS-CoV-2 en sueros de trabajadores de la salud (HCW) vacunados o vacunados. Además, evaluaron las propiedades de infectividad, procesamiento y fusión de las proteínas S de estos sublinajes de Omicron. Finalmente, la infección de las subvariantes de Omicron se probó con partículas de lentivirus pseudotipadas para infectar células CaLu-3 o HEK292T-ACE2.

Los autores notaron que la infección con Omicron BA.1 fue marginalmente mayor que la variante D614G, pero aproximadamente seis veces mayor que la variante delta en las células 293T-ACE2, pero la infección con BA.1 en las células CaLu-3 fue 7,5 veces y 5,6 veces menor para las variantes D614G, D614G y Delta, respectivamente. La infección BA.2 fue comparable con BA.1, mientras que las otras subvariables mostraron aumentos modestos en la infección. Se observó un aumento de 2,5 y 3,8 veces en las subvariantes BA.4/5 y BA.2.12.1 en relación con D614G.

Todas las subvariantes de Omicron mostraron una menor infección en las células CaLu-3 que la variante D614G o la delta. Los títulos de nAb se evaluaron frente a las subvariantes de Omicron utilizando un ensayo de neutralización de lentivirus de pseudotipo. Quince trabajadores de la salud vacunados con dos dosis de la vacuna BNT162b2 o mRNA-1273 fueron evaluados para nAbs en su suero. El equipo observó una resistencia similar a la neutralización por las subvariables de Omicron con un título 20 veces menor que el de D614G.

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Las subvariantes BA.4/5 y BA.2.12.1 muestran un escape inmunológico más fuerte que BA.1 y BA.2.  ( a ) Infección de virus pseudotipados en células HEK293T que expresan ACE2 de manera estable (HEK293T-ACE2).  (B) Infección con lentivirus seudotipificados en células CaLu-3 derivadas del epitelio pulmonar humano.  Las barras en (a) y (b) representan medias ± desviación estándar, y la significación se determina mediante ANOVA unidireccional de medidas repetidas con corrección de prueba múltiple de Bonferroni.  Los resultados de al menos 3 experimentos independientes se promedian y presentan.  (C) Los sueros de 15 trabajadores de la salud recolectados 3 a 4 semanas después de usar una segunda dosis de vacuna de ARNm para neutralizar el virus seudotipado, y los medios de ingeniería resultantes de títulos de neutralización del 50 % (NT50) se muestran en la parte superior del gráfico junto con Lado a lado con el porcentaje de individuos con valores de NT50 por encima del límite de detección (NT50 = 80; línea punteada).  (D) Mapa de calor que muestra los valores de NT50 del paciente/vacuna para cada variante de suero HCW en dos dosis.  (E) Se evaluaron los títulos de nAb en los sueros de 15 trabajadores de la salud después de la vacunación de refuerzo homóloga de ARNm.  Las barras en (C) y (E) representan la media geométrica ± intervalo de confianza del 95 %, y la significación para D614G se determina mediante ANOVA unidireccional de medidas repetidas con la prueba de corrección múltiple de Bonferroni.  (F) Mapa de calor que muestra los valores de NT50 del paciente/vacuna para cada variable de suero HCW de 3 dosis.  Los números de paciente/vacuna se designaron como

Las subvariantes BA.4/5 y BA.2.12.1 muestran un escape inmunológico más fuerte que BA.1 y BA.2. (un) Infección por el virus Pseudomonas en células HEK293T que expresan ACE2 de forma estable (HEK293T-ACE2). (BInfección por lentivirus pseudotipado en células CaLu-3 derivadas del epitelio pulmonar humano. barras en (un) Y (B) representa la media ± desviación estándar, y la significancia se determina mediante ANOVA unidireccional de medidas repetidas con corrección de prueba múltiple de Bonferroni. Los resultados de al menos 3 experimentos independientes se promedian y presentan. (CSe recolectaron sueros de 15 trabajadores de la salud 3 a 4 semanas después de usar una segunda dosis de vacuna de ARNm para neutralizar el virus pseudotipado, medios de ingeniería que resultaron en títulos neutralizantes (NT) del 50%.50) en la parte superior del gráfico junto con el porcentaje de personas con NT50 Valores por encima del límite de detección (NT50 = 80; linea punteada). (DrMapa de calor que muestra el paciente/vacuna NT50 Valores para cada variable de suero HCW de dos dosis. (H) Se evaluaron los títulos de nAb en los sueros de 15 trabajadores de la salud después de la vacunación de refuerzo con ARNm homólogo. barras en (C) Y (H) son la media geométrica ± intervalo de confianza del 95 %, y la significancia para D614G se determina mediante ANOVA de medidas repetidas unidireccionales con la corrección múltiple de Bonferroni. (FMapa de calor que muestra el paciente/vacuna NT50 Valores de cada variable para suero 3 dosis de HCW. Los números de paciente/vacuna se designaron como «P» para Pfizer/BioNTech BNT162b2 HCW inmunizados/reforzados, «M» para HCW Moderna mRNA-1273 inmunizados/reforzados. En todo momento, los valores de p se representan como **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001, ns, no significativo.

En particular, la variante BA.2 con sustitución L452Q exhibió la mayor resistencia con un título 36 veces menor que la cepa D614G. Los sueros de los individuos de refuerzo (receptores de la tercera dosis) mostraron títulos de nAb más altos y mejores. A continuación, se examinaron los sueros de personas infectadas ingresadas en unidades de cuidados intensivos (UCI) durante una onda delta. Los sueros de estos pacientes mostraron títulos de nAb más altos en comparación con la variante Delta, aunque se observaron títulos de nAb más bajos para las variantes BA.1 y BA.2.

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Curiosamente, las variantes BA.2.12.1 y BA.4/5 mostraron un menor escape de la neutralización por el suero convaleciente y tenían títulos de nAb más altos. Aquellos con la variante BA.1 durante la ola de Omicron mostraron una neutralización menos efectiva de las subvariables emergentes de Omicron, en particular la variante BA.4/5.

Sin embargo, una dosis de refuerzo de la vacuna BNT162b2 o mRNA-1273 mejoró significativamente el título de nAb contra todas las variantes probadas. Los investigadores estudiaron la fusión de membranas por proteínas S de diferentes variantes del SARS-CoV-2. La variante BA.1 mostró una fusión 4,7 y 11,3 veces menor que las variantes D614G y Delta. Las variantes BA.4/5 y BA.2.12.1 mostraron una mayor tendencia a la integración que la variante BA.1 o BA.2, aunque mucho menor que la variante delta.

La expresión de la proteína S en la superficie de las células productoras de virus se analizó mediante citometría de flujo. La expresión de la proteína BA.1 o BA.2 S fue ligeramente superior a la de la variante D614G o delta. Las subvariables emergentes de Omicron tenían una expresión superficial similar. Finalmente, el equipo evaluó el procesamiento de la proteína S en lisados ​​de células productoras de virus y partículas de virus purificadas.

Previamente, los autores informaron una menor tendencia de la proteína BA.1 S a dividir la furina, indicada por su menor relación S1/S. El procesamiento de la proteína BA.1 y BA.2 S fue comparable, con un procesamiento ligeramente mejorado de las proteínas BA.2.12.2 y BA.4/5 S con aumentos de ~1,4 y 1,2 veces en comparación con la proteína D614G S. Se observaron resultados similares para partículas virales purificadas Se ha especulado debido al reemplazo del L452Q/R.

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Conclusiones

Los autores analizaron las características inmunológicas de las vacunas o la infección natural contra las subvariantes SARS-CoV-2 Omicron BA.2.12.1 y BA.4/5, incluidas las de fusión de proteína S y escisión de furina. No hubo evidencia de que dos dosis de cualquiera de las vacunas fueran suficientes para neutralizar las variantes de omicron SARS-CoV-2.

Aunque las dosis de refuerzo inflaron los títulos equivalentes, fueron menos eficaces contra las subvariantes originadas en Omicron. Los investigadores revelaron que las sustituciones en el residuo 452 de la proteína S pueden ser cruciales y podrían generar resistencia a la neutralización. En general, estos resultados subrayan la necesidad de un seguimiento continuo de nuevas variantes, así como una comprensión detallada de la biología de la proteína S y su impacto en la patogenia y la inmunogenicidad del SARS-CoV-2.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, orientar la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.

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