La variante del gen TMPRSS2 puede proporcionar protección contra COVID-19 grave

Entre una gran muestra de pacientes con Coronavirus 2019 (COVID-19), los investigadores encontraron que la variante genética, causada por la sustitución de aminoácidos de valina por metionina, se asocia con una menor probabilidad de desarrollar una enfermedad grave.

La infección por Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente causante de COVID-19, puede tener una variedad de efectos en las personas. Algunas personas no tienen síntomas. Algunos tienen fiebre leve, dolor de garganta y otros síntomas; Mientras que en otros casos, la infección se agrava y suele ser mortal.

Además de la edad, el género y otras enfermedades, la genética también ha surgido como otro determinante de la gravedad del COVID-19. Las variantes genéticas involucradas en la regulación de la inmunidad al interferón están asociadas con COVID-19 grave. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado varios grupos genéticos asociados con COVID-19 grave.

La proteína, la proteína transmembrana serina tipo 2 (TMPRSS2), juega un papel importante en la entrada de SARS-CoV-2 en las células huésped. Se expresa en los pulmones, el colon, el estómago, las glándulas salivales y otros tejidos. En los pulmones, se expresa junto con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que es un receptor al que se une el SARS-CoV-2.

Los estudios han demostrado que la inhibición de TMPRSS2 previene la infección por SARS-CoV-2 en el laboratorio. Los ratones infectados con SARS-CoV-2, cuando se tratan con mesilato de camostat, un inhibidor de la serina proteasa, tienen una alta tasa de supervivencia.

Por lo tanto, un equipo de investigadores planteó la hipótesis de que las variaciones que ocurren naturalmente en el gen TMPRSS2 podrían influir en la estructura de la proteína TMPRSS2 y pueden modular la gravedad de la infección por SARS-CoV-2.

Análisis de variantes en el gen TMPRSS2

El equipo analizó 378 variantes del gen TMPRSS2 en la base de datos de variantes del gen de la población GnomAD e informó de sus hallazgos en un artículo publicado en medRxiv* Preimpresión del servidor. Crearon un modelo estructural 3-D de la proteína e identificaron los diferentes enlaces que demuestran su estructura y cómo esto se ve afectado por los sustitutos naturales en los aminoácidos.

De las 137 variantes que se esperaría que alteren la estructura y / o función de TMPRSS2, 136 son raras en humanos. La variante restante, rs12329760, hace que la valina conservada evolutivamente sea reemplazada por metionina.

El equipo analizó la relación entre esta variante del gen TMPRSS2 y el COVID-19 severo utilizando 2.244 pacientes críticamente enfermos y los comparó con 11.220 individuos idénticos con sus antepasados ​​que dieron negativo en el SARS-CoV-2.

Descubrieron que el alelo T pequeño de rs12329760 tiene una fuerte asociación positiva con un efecto protector contra COVID-19 en personas de ascendencia europea y, en menor medida, en personas de ascendencia asiática oriental. Se observó un efecto similar en individuos del sur de Asia y África, pero el resultado no fue estadísticamente significativo, probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra. El efecto protector fue confirmado por un metanálisis más amplio de GWAS.

Aunque los resultados confirman el efecto protector de la variante, se necesitan más estudios de pacientes asintomáticos o levemente sintomáticos para comprender su efecto contra las infecciones virales leves.

La frecuencia de aparición de rs12329760 varía entre la población, con mayor frecuencia en asiáticos orientales y finlandeses que en asiáticos del sur o europeos. La frecuencia más baja se encuentra en la población latina y los judíos asquenazíes. Se necesitan más estudios en poblaciones fuera de Europa para comprender su efecto sobre la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 en diferentes grupos.

La variante en TMPRSS2 puede tener un efecto protector

Los autores escriben:

Aunque es probable que las diferencias en la proporción de pacientes con SARS-CoV-2 que desarrollan COVID-19 grave en diferentes poblaciones se expliquen por el comportamiento social, las medidas de salud pública para limitar los brotes de enfermedades, la exposición a otros virus y factores inmunitarios y la variación genética . La población humana en diferentes poblaciones también puede contribuir marginalmente a las diferencias observadas «.

Los autores también probaron el efecto de TMPRSS2 V160M en su estructura y función en células 293T que expresan ACE2. El TMPRSS2 de tipo salvaje está presente con la mitad de la longitud total y la otra mitad en la estructura de la proteína completamente escindida. Sin embargo, la variante V160M tenía un porcentaje más alto de proteína de longitud completa en comparación con la versión completamente escindida, lo que indica que la variante puede prevenir de alguna manera la división espontánea de la proteína.

En consecuencia, los resultados indican que el contraste V160M induce menos actividad estimuladora de TMPRSS2, es menos capaz de escindir y ayudar a la proteína alta de SARS-CoV-2 en la infección. Por lo tanto, TMPRSS2 puede tener funciones adicionales además de su papel en la activación de proteínas de pico. Similar a la serina proteasa soluble, TMPRSS2 soluble puede desempeñar un papel en la promoción de la inflamación en varios tejidos.

*Nota IMPORTANTE

medRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, que dirigen la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, ni deben tratarse como información estática.