Los investigadores están descubriendo un nuevo anticuerpo monoclonal que es eficaz contra las variantes del SARS-CoV-2

El nuevo anticuerpo monoclonal se dirige a una región específica del dominio de unión al receptor (RBD) en el SARS-CoV-2. Esta región generalmente no está al alcance de las células inmunes, y esta puede ser la razón por la que tienen amplias capacidades neutralizantes.

A medida que la pandemia del coronavirus (COVID-19) continúa en todo el mundo, están surgiendo nuevas mutaciones del SARS-CoV-2. Es probable que estas nuevas variantes sean más infecciosas y podrían evitar mejor nuestra respuesta inmune.

El SARS-CoV-2, particularmente el RBD, es clave para unirse a los receptores del huésped, especialmente a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en humanos. Una de las regiones fuertemente conservadas del RBD, llamada sitio del antígeno II, puede provocar anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, esta región es generalmente inaccesible debido a la deformación de RBD, y hay una pequeña fracción de anticuerpos dirigidos a este sitio en los individuos afectados.

En un nuevo estudio publicado en bioRxiv* Un servidor de preimpresión, los investigadores informaron sobre un nuevo anticuerpo monoclonal que se dirige al sitio II y tiene una amplia capacidad de neutralización.

Para probar la efectividad de los anticuerpos monoclonales.

Los investigadores examinaron las células B de memoria con alto contenido de proteínas de un individuo que se recuperó 75 días después de la aparición de los síntomas. Encontraron un anticuerpo monoclonal, llamado S2X259, que interactúa con 29 de las 30 proteínas sórbicas, incluido el SARS-CoV-2 y sus nuevas variantes. El anticuerpo también interactúa con los virus de murciélago sórbico, lo que indica su amplia capacidad de neutralización.

El anticuerpo también se une fuertemente a 10 RBD de diferentes virus SARPK. La unión de este anticuerpo no se vio afectada por las diversas mutaciones de RBD de un solo punto observadas en las nuevas variantes de SARS-CoV-2, incluidas las variantes del Reino Unido, Sudáfrica, Brasil y B.1.427 / B.1.429.

Usando sistemas de virus pseudotipados, el equipo encontró que el anticuerpo fue neutralizado por el SARS-CoV-2 y no había perdido su eficacia contra las diversas variantes o la mutación N439K o Y453F. El anticuerpo no solo inactiva una variedad de virus sárbicos que usan receptores ACE2, sino que también interactúa con sarinovirus que no usan ACE2 para la infección.

Para comprender cómo este anticuerpo tiene una alta actividad neutralizante, el equipo tomó imágenes del compuesto formado entre la proteína de punta y el anticuerpo mediante microscopía electrónica. Descubrieron que el anticuerpo reconoce un sitio libre de glucanos, lo que requiere la presencia de dos RBD en conformación abierta. Forma contactos con los residuos 369-386, 404-411 y 499-508 en el RBD.

El anillo adhesivo al que se une el anticuerpo se conserva en todas las variantes circulantes de SARS-CoV-2. Además, no se dirige a 417 o 484 residuos (las mutaciones aquí están en B1.351 y B1), y esta puede ser la razón de su eficacia contra diferentes variantes.

La acción de este anticuerpo no afecta el efecto neutralizante de los anticuerpos de Clase 1 y Clase 3. La mayoría de los anticuerpos aprobados para uso clínico pertenecen a estas clases. Por lo tanto, el nuevo anticuerpo se puede usar con otros anticuerpos para expandir aún más la ecuación.

S2X259, que neutraliza el mAb sarcovirus, reconoce ampliamente el sitio del antígeno RBD II. ab, estructura CryoEM de un ectodominio SARS-CoV-2 S prepodado con tres fragmentos Fab S2X259 unidos a tres RBD abiertos proyectados a lo largo de dos direcciones ortogonales. C. El modo de anclaje S2X259 incluye conexiones con varios RBD. Los residuos correspondientes a las mutaciones predominantes de RBD aparecen como bolas rojas. Se muestran vistas de cerca y las interacciones específicas formadas entre S2X259 y SARS-CoV-2 RBD. En los paneles ae, cada protómero de SARS-CoV-2 S tiene colores vívidos (cian, rosa y dorado), mientras que los dominios variables de la cadena ligera y pesada S2X259 son de color magenta y magenta, respectivamente. Los glicanos ligados a N se presentan como bolas azules en paneles de CA.

Uso potencial contra una amplia gama de virus sórbicos

Mediante análisis computacional, el equipo identificó las mutaciones RBD que podrían eludir la unión de anticuerpos. Encontraron solo una pequeña cantidad de mutaciones RBD que interrumpían la unión de este anticuerpo. La sustitución del residuo en la posición 504 produjo la mayor alteración de la asociación.

Cuando replicaron el pseudopatrón SARS-CoV-2 en presencia del anticuerpo S2X259, la única mutación que encontraron fue causada por estrés selectivo fue G504D. Hasta ahora, esta mutación rara vez se ha observado en aislados humanos.

La selección de una única mutación de escape indica que la región diana por el anticuerpo puede no tolerar sustituciones de aminoácidos sin alterar la aptitud viral. Y luego es guardado por diferentes virus Serpico. Por lo tanto, existe un obstáculo importante para la aparición de mutaciones contra este anticuerpo, lo que indica que podría convertirse en una pieza clave en la lucha contra la epidemia.

Cuando los hámsteres sirios fueron desafiados con SARS-CoV-2, dado el anticuerpo 48 horas antes de contraer el virus, los autores encontraron una disminución del virus en los pulmones de más de dos grados en comparación con los hámsteres que no recibieron tratamiento. Además, el anticuerpo también protegió a los hámsteres infectados con la cepa B.

El descubrimiento de una gran variedad de virus sárbicos en murciélagos y otros mamíferos, combinado con un aumento de las interacciones entre humanos y animales, hace que sea probable que se produzca una mayor transmisión de virus entre especies. Con una evidencia cada vez mayor de que los anticuerpos dirigidos a RBD representan una gran proporción de actividad equivalente, las vacunas basadas en RBD pueden provocar altos niveles de anticuerpos como S2X259 con alta potencia. Estrategias como estas pueden ayudar a superar la pandemia actual de COVID-19 y ayudar a prepararse para futuras infecciones por el virus sarpic.

*Nota IMPORTANTE

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