Mayor transmisión en la coincidencia de altura abierta de las variantes de SARS-CoV-2

La cepa principal del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) se ha encontrado en Wuhan, China. Debido a las altas tasas de transmisión, el virus se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Más de 4,87 millones de personas han muerto hasta ahora y muchos países se han hundido en crisis económicas debido a las estrictas restricciones necesarias para evitar una mayor propagación de la enfermedad. Esto incluyó medidas de distanciamiento social, máscaras faciales y, en muchos países, bloqueo total.

Stady: Las variantes de SARS-CoV-2 muestran una mayor estabilidad cinética de las conformaciones de púas abiertas como estrategia evolutiva.. Haber de imagen: Adao / Shutterstock

Los programas de vacunación masiva están comenzando a permitir que se eliminen algunas de estas restricciones, pero todavía existe la preocupación de que las variables peligrosas de preocupación (COV) se vuelvan más frecuentes. Una de las cepas más preocupantes es el tipo delta, que actualmente es la causa más común de nuevas infecciones en todo el mundo. Se sabe que la variante delta y otras cepas que portan la mutación D614G evaden tanto la inmunidad inducida por la vacuna como la natural. Investigadores de la Universidad de Yale y la Universidad de Texas colaboraron para investigar mutaciones en algunos compuestos orgánicos volátiles.

Una versión preimpresa del estudio está disponible en bioRxiv* Servidor mientras el artículo esté sujeto a revisión por pares.

antecedentes

D614G, entre otras mutaciones, altera la forma de la proteína espinosa altamente glicosilada. La proteína de pico es clave para la patogénesis del SARS-CoV-2. El dominio de unión al receptor (RBD) de la subunidad S1 puede unirse a la enzima convertidora de angiotensina 1 (ACE1) y neuropilina 1 para permitir la entrada de células virales, y el dominio N-terminal es esencial para la fusión de membranas.

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Por esta razón, la mayoría de las vacunas se dirigen a algunas regiones de la proteína de pico, y muchos estudios que examinan la seroprevalencia de la respuesta inmune anti-SARS-CoV-2 utilizan ensayos de anticuerpos que se dirigen a la proteína de pico. E484K es otra mutación ampliamente conocida que puede ayudar a evadir la respuesta inmune, y se sabe que varias otras mutaciones, como L452R, N501Y y P681R, desempeñan funciones similares.

estudiando

La proteína de pico tiene cuatro posibles configuraciones diferentes basadas en la orientación de los protómeros individuales: “un RBD arriba”, “dos RBD arriba”, “todo RBD arriba” y “todo RBD abajo”. Utilizando la molécula de Forster Resonance Energy Transfer (smFRET), los investigadores examinaron la capacidad de los virus para moverse entre estos estados en tiempo real y la compatibilidad que existe durante la transición entre diferentes estados. Estos cambios se marcaron en una escala de milisegundos a segundos. Obtuvieron imágenes de partículas de lentivirus que llevaban solo un par de tintes FRET marcados como pico de SARS-CoV-2 entre proteínas de pico de tipo salvaje sin marcar en un microscopio TIRF basado en prismas.

Las etiquetas de proteínas antes y después del patrón de unión al receptor de las variantes de picos se insertaron en sitios de inserción de colorante específicos. Su análisis mostró que las mutaciones de D614G cambiarían la conformación de la conformación ‘todo-RBD-abajo’, inaccesible para ACE2, a otras conformaciones que permitirían que ocurriera la unión. Esto está respaldado por múltiples estudios que muestran una mayor transmisión de variantes que portan D614G en comparación con el tipo salvaje. El examen de los cambios que podrían ser inducidos por E484K y N501Y reveló que las proteínas elevadas en variantes que portan estas mutaciones tenían más probabilidades de cambiar la conformación y más probabilidades de cambiar hacia una conformación ‘todo RBD-up’ que cualquier otra especie.

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conclusión

Los autores destacan la importancia de su estudio para comprender cómo estas mutaciones afectan el comportamiento y la función de la proteína de pico, especialmente porque varias variantes de interés ahora comparten algunas de las mutaciones más graves que pueden aumentar la transmisibilidad o ayudar en la evasión inmunológica.

Como era de esperar, descubrieron que el mutante D614G mostraba signos de mayor infección en comparación con la cepa salvaje. Ayude a descubrir cómo la mutación afectó las modificaciones alteradas del trímero de proteína de pico.

También ayudaron a revelar mutaciones que cambiaron la conformación de principalmente ‘todo RBD-down’, una forma cerrada que ayuda a evitar que el sistema inmunológico del huésped ataque al virus, a una forma más abierta que es mejor para infecciones de crecimiento rápido y mayor transmisión.

Además, los investigadores demostraron que las mutaciones E484K aumentan la afinidad de unión por la proteína de pico al ayudar a cambiar la conformación a un estado más abierto, además de ayudar a la evasión inmune al crear una carga electrostática que hace que los anticuerpos sean menos probables. Cumplir con el RBD.

Los investigadores argumentan que el SARS-CoV-2 ahora muestra una estrategia de supervivencia modificada elegida por los programas de vacunación masiva, con cepas que muestran evasión inmune y transmisión rápida que tienen una ventaja evolutiva.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no están sujetos a revisión por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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