Se ha descubierto que los receptores del dolor intestinal regulan el microbioma intestinal y mejoran la protección de los tejidos

Según un estudio reciente publicado en informes celularesLa sustancia P producida por los receptores del dolor en el revestimiento del intestino confiere protección contra la inflamación y el daño tisular al aumentar la cantidad de microbios beneficiosos.

Los resultados también destacaron la presencia de un bajo número de receptores del dolor en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), junto con perturbaciones significativas en el perfil de expresión génica que señala el dolor.

antecedentes

El sistema inmunitario ha evolucionado junto con las grandes comunidades microbianas que habitan en los sitios de barrera, conocidas colectivamente como esporas. Se ha hecho evidente que los antígenos microbianos y sus metabolitos interactúan constantemente con el sistema inmunitario, lo que da como resultado respuestas inmunitarias microbianas específicas sin inflamación. Sin embargo, si se altera la población microbiana, se producen trastornos inflamatorios.

Varios trastornos inflamatorios, incluidas las enfermedades inflamatorias del intestino (EII), la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, causan angustia, deterioran la calidad de vida y causan dolor crónico. La sensación de dolor se activa para advertir sobre daños o lesiones en los tejidos.

En los tejidos periféricos, como el tracto gastrointestinal, los pulmones y la piel, las neuronas sensibles al dolor transmiten señales ambientales al sistema nervioso central.

El receptor del dolor es una neurona sensorial que expresa el receptor transitorio vainilla 1 (TRPV1), un canal catiónico no selectivo activado por diversos estímulos, incluidos la capsaicina, el calor y los mediadores inflamatorios. Cuando los receptores del dolor se activan, liberan neuropéptidos que aumentan o amortiguan la cascada inflamatoria corriente abajo. Sin embargo, sigue existiendo una gran incertidumbre con respecto al papel de las neuronas sensibles al dolor en las condiciones inflamatorias del intestino.

El estudio actual investigó la inervación de TRPV1⁺ Células receptoras del dolor en el intestino de rata y su función durante la homeostasis y la inflamación. Este estudio evaluó el deterioro de TRPV1 ضعف⁺ Receptores del dolor en ratones infectados e inflamados en el intestino mediante el uso de silenciamiento de genes químicos dirigidos, silenciamiento específico de colon mediado por adenovirus o ablación de fármacos.

el estudio

Los investigadores cruzaron ratones Trpv1-Cre con ratones informadores de linaje celular tdTomatofl/stop/fl para el análisis del sitio TRPV1.⁺ nociceptores en colon de ratón ingenuo e inflamado.

TRPV1-tdTomato, en combinación con el marcador panneuronal βIII-tubulina, se usó para identificar TRPV1.⁺ La inervación de los receptores del dolor en el revestimiento interno del colon se encuentra en estado estable y después de la exposición al sulfato de sodio dextrano (DSS), en ratones con lesión e inflamación en el intestino.

Una estrategia química para silenciar de forma aguda los nociceptores de TRPV1 en vivo Produciendo ratones TRPV1hM4Di por TRPV1⁺ Los receptores del dolor expresan la activación de receptores de diseño exclusivamente inhibitorios.

La expresión génica de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) se evaluó en DRG en estado estable obtenidos de ratones B6 tratados con DMSO o RTX. La composición microbiana fecal de ratones tratados con DMSO o RTX se evaluó mediante secuenciación del gen 16S rRNA y análisis de coordenadas principales.

Los ratones tratados con DMSO o RTX fueron expuestos y se les administró un vehículo o un cóctel de antibióticos de amplio espectro (ABX), vancomicina o neomicina DSS durante cinco días mientras se observaba diariamente la enfermedad y la recuperación.

Niveles de sustancia P colónica y CGRP en ratones tratados con DSS, DMSO o RTX. La puntuación clínica de la enfermedad, la longitud del colon, la tinción H&E y la pérdida de peso diaria del colon distal se usaron para rastrear la enfermedad y recuperar Tac1/ratas tratadas con DMSO o RTX.

los resultados

Los autores señalan que los receptores del dolor TRPV1+ contribuyen a la protección de los tejidos después de la enteritis y las lesiones inducidas por DSS al controlar la formación de microbiomas. El número de bacterias Gram-positivas sensibles a la vancomicina aumenta la susceptibilidad de los ratones a la colitis en ausencia del receptor del dolor TRPV1.

En un modelo murino de daño e inflamación intestinal, el silenciamiento de genes químicos dirigidos, el silenciamiento específico de colon mediado por adenovirus o la ablación farmacológica de los receptores del dolor TRPV1+ dieron como resultado una mayor sensibilidad, lo que indica que TRPV1⁺ Protegen los receptores del dolor en el intestino del daño tisular.

Cuando TRPV1⁺ Los receptores del dolor se silencian transitoriamente o se extirpan de forma permanente, se producen alteraciones en la microbiota intestinal y el cultivo de microbios de ratones con desregulación del dolor exacerba la lesión y la inflamación intestinales. Se ha demostrado que TRPV1⁺ Las acciones protectoras de tejidos mediadas por nociceptores están asociadas con modificaciones de la línea germinal y la colonización selectiva de ratones Gram-positivos libres de gérmenes (GF). Clostridium La especie mejora la protección de los tejidos. Además, el silenciamiento químico del gen o la ablación farmacológica de TRPV1⁺ Los receptores del dolor redujeron los niveles de la sustancia P derivada del receptor del dolor, mientras que la administración terapéutica de la sustancia P redujo la inflamación aguda en animales con deficiencia de dolor.

En comparación con controles sanos, las biopsias intestinales de pacientes con EII mostraron TRPV1 desregulado⁺ Inervación de los receptores del dolor y alteración de la expresión génica asociada al receptor del dolor, lo que sugiere que esta disfunción reguladora probablemente evolucionó a partir de un proceso evolutivo debido a la inflamación intestinal crónica persistente.

Así, los receptores del dolor intestinal juegan un papel importante en la modulación de la composición de la microbiota para reducir la inflamación intestinal y mejorar la salud del tejido intestinal.

Limitaciones del estudio

Hay limitaciones significativas para esta investigación. Se requiere más investigación metabólica y transcripcional para determinar los mecanismos que subyacen al control Clostridium spp. por TRPV1⁺ receptores del dolor. Se necesita más investigación para distinguir entre DRG y grupos de nervios vagos, a pesar de la especificidad de la modificación quimiogenética de TRPV1 que inerva el colon.⁺ receptores del dolor.

Se justifica una mayor investigación utilizando modelos innovadores de ratones químicos y del sudoeste para manipular la diafonía entre los receptores del dolor y los microbios, después de la estimulación neural aguda.