Selección de alelos virales bayesianos para la vigilancia genética del SARS-CoV-2

En un estudio reciente publicado en bioRxiv* Servidor de preimpresión, los investigadores evaluaron los efectos de la selección en el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mediante la selección de alelos virales bayesianos.

Varios estudios informaron mutaciones novedosas en el SARS-CoV-2 que se asociaron con una mayor transmisibilidad, una mayor unión a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y la evitación de anticuerpos. Sin embargo, las consecuencias funcionales de tales mutaciones y sus vínculos con la aptitud del SARS-CoV-2 siguen siendo desconocidas.

estancia: Inferir los efectos de la selección en el SARS-CoV-2 mediante la selección de alelos virales bayesianos. Crédito de la imagen: NIAID

sobre estudiar

En este estudio, los investigadores desarrollaron la selección de alelos virales bayesianos para identificar los factores genéticos que afectan la aptitud viral diferencial, así como las tasas de crecimiento de las diferentes variantes del SARS-CoV-2.

La selección del alelo viral bayesiano (BVAS) desarrollado por el equipo permitió calcular la probabilidad de postimplicación (PIP). Se observó que los alelos con una alta proporción de PIP eran buenos candidatos para influir en la aptitud viral. El equipo hizo comparaciones de tres métodos basados ​​en la propagación viral, incluida la prevalencia aparente media (MAP), BVAS y Laplace.

El equipo evaluó la sensibilidad de BVAS a hiperparámetros como la probabilidad de premodulación h y la preprecisión τ. El valor de PIP con respecto a BVAS también se aclaró al examinar la sensibilidad y la precisión del nivel de alelo observadas cuando los alelos que contenían PIP se consideraron más de 0,1 veces. Además, el equipo estimó la aptitud viral relativa de todas las variantes del SARS-CoV-2 ajustando el modelo BVAS a las frecuencias alélicas ubicadas en diferentes regiones.

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Consecuencias

Los resultados del estudio mostraron que en el análisis de los cuatro métodos de propagación viral, la tasa de infección causal aumentó con el aumento del número de regiones y disminuyó con el aumento del número de alelos. Los métodos BVAS mostraron las mejores tasas de infección entre los cuatro métodos, mientras que la eficiencia de los métodos MAP y Laplace fue significativamente menor en presencia de una gran cantidad de alelos.

La sensibilidad de BVAS a τ fue de poco más de cuatro órdenes de magnitud; Sin embargo, la sensibilidad disminuyó cuando el valor de τ fue muy alto. El equipo también notó que el valor del tamaño efectivo de la población (ν) jugó un papel importante en la sensibilidad de BVAS. Los valores grandes de β indicaron que los aumentos en la frecuencia alélica dependían de la deriva determinista. Por otro lado, los valores pequeños de v indican que los incrementos de frecuencia alélica mostraron una gran variación que prevaleció en la deriva determinista. Cuando el equipo consideró los alelos con PIP superiores a 0,1 como precisión, se observó una alta precisión para BVAS. Esto indica que los alelos con valores altos de PIP estaban más relacionados causalmente con la viabilidad viral. Además, se encontró que el tamaño efectivo de la población disminuyó 15 veces a medida que la tasa de muestreo (ρ) disminuyó del 64% al 1%.

La estimación de la idoneidad de las cepas de SARS-CoV-2 mostró que SARS-CoV-2 Omicron BA.2 era la cepa más adecuada, seguida de Omicron BA.1, delta, alfa y la variante de tipo salvaje. En particular, algunas asignaciones filogenéticas a un virus universal llamado (Pango) mostraron diversos genotipos correspondientes a distintas tasas de crecimiento. El equipo también notó que la variante Omicron se dividió en diferentes subespecies con niveles de condición física que mejoraron con el tiempo. Se encontró que la subespecie BA.2.12.2 de Omicron era el linaje más apto, mientras que las otras subespecies BA.2 también tenían niveles de aptitud similares.

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Las 20 mejores posiciones de canciones de Spike, clasificadas por PIP, en la estructura Cryo-EM de un Spike Clipper vinculado a ACE2 (púrpura) a 3,9 Angstroms en un solo RBD "encima" Morfología de (Zhou et al., 2020) b.  Una vista ampliada de la interfaz RBD-ACE2, que muestra la proximidad espacial de S: R346, S: N339, S: N440, S: L452, S: S477, S: E484 y S: N501.Posiciones de las 20 mejores canciones de Spike, clasificadas por PIP, en una estructura Cryo-EM de un recortador de Spike vinculado a ACE2 (púrpura) a 3,9 Angstrom en formato RBD único «arriba» de (Zhou et al., 2020) B vista ampliada de la interfaz RBD ACE2, que muestra la proximidad espacial de S: R346, S: N339, S: N440, S: L452, S: S477, S: E484 y S: N501.

El equipo también encontró linajes resultantes de una recombinación entre BA.1, BA.2 y Delta y BA.1. De estos, XN y XT fueron los materiales más reconciliados; Sin embargo, su nivel de forma física era inferior al nivel BA.2 y superior al nivel BA.1. Además, la idoneidad de los comensales existentes como XA-XT indicó que la idoneidad de estas cepas recombinantes puede no ser una preocupación en un futuro próximo.

El análisis de las mutaciones del SARS-CoV-2 mostró que la señal de selección más fuerte estaba en la proteína del pico (S), con la concentración más alta de señales en el dominio de unión al receptor (RBD). También se detectaron fuertes señales de selección en el dominio N-terminal (NTD), así como en los sitios de escisión de furina. Teniendo en cuenta el tamaño del efecto, se encontró que la mutación S:L452R era la de mayor incidencia y se encontró en las cepas BA.4/BA.5, B.1.427 y B.1.429. Además, la mutación S:L452Q fue una de las más altas y se encontró en la variante BA.2.12.2.

En general, los resultados del estudio demostraron la importancia del método de selección de alelos virales bayesiano para comprender los efectos de la selección del SARS-CoV-2 y sus variantes emergentes.

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*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, orientar la práctica clínica o el comportamiento relacionado con la salud ni tratarse como información establecida.

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