Un estudio encontró que el glucano controla cómo se abre la proteína de elevación del SARS-CoV-2

Mediante simulaciones, un equipo de investigadores de Estados Unidos descubrió que el glucano presente en la posición N343 del virus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) (SARS-CoV-2) ayuda a abrirlo. Un mecanismo que le ayuda a unirse al receptor de la célula huésped.

La estructura principal del SARS-CoV-2 que le permite infectar las células huésped es la proteína de pico que se encuentra en la superficie del virus. Entre las muchas estructuras específicas de proteínas de pico, la mayoría son una coincidencia donde el RBD está en la configuración hacia arriba o hacia abajo. RBD es responsable de interactuar con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de las células huésped y mediar la entrada del virus.

Para la entrada viral, el RBD pasa del estado inferior al estado superior, lo que lo hace disponible para ACE2. Estudios anteriores demostraron que la proteína de pico cambia entre cuatro formulaciones diferentes, según la presencia de ACE2 y los anticuerpos.

Las simulaciones de dinámica molecular (MD) indicaron que la proteína de pico está protegida por glucanos, y los glucanos en N165 y N234 soportan RBD en formación abierta. Aunque se han realizado muchas simulaciones de MD, no implican la glicosilación de la proteína de pico ni requieren un muestreo grande del orden de una milésima de segundo. La microscopía crioelectrónica (EM) reveló la compatibilidad ascendente y descendente del RBD, pero el proceso de apertura del RBD es difícil de estudiar experimentalmente.

Simular cómo desbloquear una proteína de pico

En un nuevo artículo publicado en bioRxiv* Un servidor de preimpresión, los investigadores informaron los resultados de las simulaciones en la vía de apertura RBD de la proteína pico SARS-CoV-2 por completo.

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Los investigadores utilizaron la estrategia de muestreo de la ruta Weighted Group (WE) para simular las rutas atómicas para desbloquear la proteína de pico. Nos centramos en los cambios funcionales entre estados estacionarios en lugar de los estados mismos. Al ejecutar muchas rutas paralelas, se reduce el tiempo que se pasa en estado estable esperando las transiciones a través de la barrera de energía, lo que lo hace más eficiente que las simulaciones MD tradicionales. La estrategia WE crea rutas continuas que proporcionan las perspectivas atómicas más directas para analizar cambios funcionales y estados transitorios que son demasiado rápidos para ser capturados por experimentos de laboratorio.

El equipo ha realizado simulaciones en supercomputadoras paralelas durante más de un mes, simulando 310 pistas independientes. Esto incluyó 204 rutas desde RBD hasta la configuración más alta y 106 rutas desde RBD hasta las rutas abiertas. El estado abierto involucró una coincidencia similar a las construcciones crio-EM de la proteína de pico unida a ACE2.

RBD está protegido en el estado inferior por glucanos en N165, N234 y N343, que también se ha informado para estabilizar RBD en conformación superior. La simulación WE sugiere que el glucano N343 actúa como un “glucano” y empuja el RBD hacia arriba, formando conexiones con varios residuos de ACE2.

Los autores inicialmente vieron esto en las muchas vías a través de las cuales se abre la proteína de pico y luego analizaron las 310 vías a medida que los glucanos N343 formaban contactos con los residuos de ACE2 para confirmar este mecanismo de puerta.

El glucano N343 ayuda a desbloquear RBD

Para investigar el papel del glicano N343 como un residuo controlado, el equipo utilizó experimentos de interferometría de biocapa, que evalúan la unión de la proteína de pico a ACE2 y cómo la apertura de RBD se ve afectada por mutaciones. Estudios anteriores sugirieron que las mutaciones N165A y N234A en una proteína de pico reducen la unión de ACE2 en un 10% y un 40%, respectivamente. Encontraron una mutación en el locus N343, la variante N343A, que redujo la unión de la proteína de pico a ACE2 en aproximadamente un 56%, más que la observada en las otras variantes.

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Esto indica que la morfología de RBD se vio significativamente afectada por la glicosilación en la posición N343. Otros experimentos identificaron R408A, D405A y D427A como los principales residuos proteicos que reducen la unión de ACE2 en aproximadamente un 13%, 27% y 52%, respectivamente, lo que indica que estos residuos también ayudan en el desbloqueo de RBD.

Puerta de glicano por N343.  (AD) Configuraciones instantáneas a lo largo de la ruta de apertura con la serie A mostrada en cian, la serie B en gris, la serie C en rosa y los glucanos en la posición N343 mostrados en magenta.  (A) El RBD A en la conformación inferior está protegido por glucanos en la posición N343 del RBD B (BD) adyacente. Los glucanos N343 interfieren entre y debajo de los residuos F490, Y489, F456 y F457 para empujar el RBD hacia arriba y abrirse (d).

Puerta de glicano por N343. (AD) Configuraciones instantáneas a lo largo de la ruta de apertura con la serie A mostrada en cian, la serie B en gris, la serie C en rosa y las configuraciones de glucano en la posición N343 mostrada en violeta. (A) El RBD A en la conformación inferior está protegido por glucanos en la posición N343 del RBD B (BD) adyacente. Los glucanos N343 interfieren entre y debajo de los residuos F490, Y489, F456 y F457 para empujar el RBD hacia arriba y abrirse (d).

En la forma RBD inferior, hay un enlace de hidrógeno y varios puentes salinos entre los diferentes residuos. Con el RBD abierto, muchos puentes salinos se rompen y algunos se forman de nuevo con diferentes residuos hasta que finalmente, solo hay una conexión entre el RBD y la subunidad S1 de la proteína de pico, el glicano en la posición N165.

Según los resultados de la simulación, las nuevas variantes de SARS-CoV-2 recién descubiertas, B.1, B1.1.7, B1.351 y P1, no contienen mutaciones de residuos que faciliten la apertura de RBD. Los resultados de la simulación indican que los glicanos en N343 son críticos para activar y ayudar en el proceso de desbloqueo de RBD.

*Nota IMPORTANTE

bioRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, que dirigen la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud, ni deben tratarse como información estática.

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